Dossier : polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Elle est due à un dérèglement du système immunitaire. Les articulations douloureuses gonflent puis se déforment en l’absence de traitement, menant dans 20 % des cas à une incapacité fonctionnelle. Des traitements permettent aujourd’hui de stabiliser la maladie mais la recherche se poursuit pour réguler durablement l’immunité des patients et les guérir définitivement.

La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique, c’est à dire une maladie des articulations qui se manifeste par une inflammation persistante. La maladie évolue par poussées inflammatoires de durée et d’intensité variables et gagne progressivement de nouvelles articulations. Elle provoque des gonflements et des douleurs, notamment au niveau des mains, des poignets et des genoux.

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Au début, elle se manifeste par des douleurs nocturnes, surtout en seconde partie de nuit et des raideurs matinales. La fièvre et la fatigue sont également fréquentes. Puis, dans 20 à 30 % des cas, l’inflammation provoque la dégradation progressive du cartilage et de l’os des articulations touchées et entraîne leur déformation. En l’absence de traitement et dans ses formes les plus graves, la maladie peut être responsable de handicap au bout d’une dizaine d’années et empêcher d’assurer ses gestes quotidiens et son activité professionnelle.
Des manifestations extra articulaires peuvent parfois survenir tels que des nodules rhumatoïdes, sorte de « boules » souvent situées aux coudes ou à coté des articulations des doigts ou encore une sécheresse de l’œil et de la bouche (appelée syndrome sec de Gougerot-Sjögren). Dans ses formes les plus graves, la maladie touche également d’autres organes : l’œil, le cœur, les poumons, les nerfs ou les vaisseaux.
De l’inflammation à la dégradation de l’articulation
Dans la polyarthrite rhumatoïde, l’inflammation siège dans la membrane synoviale. Celle-ci délimite l’articulation et fait la jonction entre les extrémités de deux os recouverts à leur extrémité de cartilage. Elle secrète un liquide synovial qui lubrifie l’articulation et la rend mobile.
L’inflammation entraîne deux phénomènes : une sécrétion excessive de liquide qui s’accumule dans l’articulation et la prolifération des cellules de la membrane qui s’épaissit. Ce processus accroît la libération de substances (enzymes, radicaux libres, etc) qui lèsent plus ou moins directement le cartilage, l’os, puis éventuellement les tendons à proximité.

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie plutôt féminine

La polyarthrite rhumatoïde est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires avec 200 000 cas estimés en France, soit environ 0,3 % de la population. La maladie peut survenir à tous les âges et dans toute population. Cependant, elle apparaît le plus souvent entre 40 et 60 ans, en période périménopausique chez la femme. Les formes précoces survenant avant l’âge de 30 ans sont quatre fois plus fréquentes chez la femme. Après 60 ans, la fréquence est identique pour les deux sexes.

Un dérèglement immunitaire, des causes multiples

L’inflammation est provoquée par un dérèglement du système immunitaire appelé réaction auto-immune. L’organisme devient intolérant à ses propres cellules.
L’origine exacte de ce dérèglement reste inconnue : il pourrait s’agir d’un agent externe tel qu’un virus ou d’un agent interne. La présence de plusieurs facteurs de risque semble en tous cas nécessaire à déclencher ce phénomène. On parle donc de maladie polyfactorielle.
Il existe notamment des facteurs de prédisposition génétique qui pourraient expliquer 50 % du risque de développer la maladie. Les protéines HLA (Human Leucocyte Antigen) DR1 et DR4 sont par exemple souvent rencontrées chez les malades (respectivement 60 % et 30 % des cas). Parmi les autres facteurs, un choc psychologique (deuil, séparation, accouchement, etc) est suspecté et précède la maladie dans 20 à 30 % des cas. Compte tenu de l’apparition fréquente de la maladie en période péri ménopausique chez la femme, des facteurs hormonaux sont incriminés. Enfin, des facteurs environnementaux (microparticules, pollution, tabac) semblent également impliqués.

Des marqueurs biologiques utiles au diagnostic

Le diagnostic précoce de la maladie n’est pas toujours facile car les signes peuvent évoquer d’autres maladies (goutte, infection, arthrose, spondylarthrite ankylosante, lupus érythémateux disséminé). Il repose en fait sur plusieurs critères cliniques, biologiques et radiologiques.

• Les critères cliniques sont le gonflement de plusieurs articulations, les douleurs notamment nocturnes ou encore les raideurs matinales qui persistent au moins une demi-heure.
• Les critères biologiques permettent d’évaluer l’importance de l’inflammation (vitesse de sédimentation et valeur de la protéine C réactive) et le caractère auto-immune ou non de la maladie (facteurs rhumatoïdes et anticorps anti peptides citrullinés associés à des formes de polyarthrite plus agressives).
• Les radiographies mettent en évidence les lésions du cartilage et de l’os même si, souvent, elles sont encore normales au début de la maladie.

Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Traiter la douleur et le dérèglement immunitaire

A ce jour, le fait d’instaurer un traitement de fond dans les six premiers mois suivant l’apparition de la polyarthrite rhumatoïde peut stabiliser la maladie avec une rémission possible : les patients vivent normalement, les douleurs et l’inflammation disparaissent et les lésions ne progressent plus. Mais à l’arrêt des traitements, l’évolution reprend le plus souvent.
Il existe deux catégories de traitements : ceux destinés à soulager les douleurs inflammatoires lors des poussées (paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou encore corticoïdes) et ceux qui permettent de contrôler l’inflammation et l’évolution de la maladie à long terme. Il s’agit de traitements « de fond ».
Ces traitements à long terme sont des immunosuppresseurs. Ils réduisent la réponse immunitaire locale responsable de l’inflammation. Le méthotrexate est le traitement de référence mais il existe plusieurs autres molécules disponibles qu’il est possible d’associer. Les délais d’action de ces traitements sont longs et l’effet apparaît souvent après quelques semaines, voire quelques mois d’utilisation.

Les biothérapies, nouvelle catégorie d’immunosuppresseurs spécifiques, ont vu le jour il y a une dizaine d’années. Il s’agit d’anticorps ou de protéines qui inhibent de manière spécifique une protéine de l’immunité. Les résultats sont parfois spectaculaires sur des formes graves résistantes aux traitements de fond. Trois médicaments (etanercept, infliximab, adalimumab) ont ouvert la voie en inhibant le facteur TNF-a, un des principaux vecteurs de l’inflammation dans la polyarthrite rhumatoïde, puis d’autres médicaments ont suivi sur d’autres cibles. Néanmoins, environ 30 % des patients ne répondent pas au traitement et les malades rechutent le plus souvent après son interruption. A ce titre, la recherche se poursuit pour tenter de guérir définitivement les patients en rétablissant de façon pérenne leur tolérance immunitaire.

La recherche en bonne voie pour rétablir la tolérance immunitaire des patients

• Le vaccin thérapeutique est la piste la plus avancée. L’objectif est d’induire la production d’anticorps anti-TNF-a par le patient lui-même en lui injectant des dérivés de ce facteur appelés kinoïdes. Cette technique devrait permettre d’obtenir une régulation pérenne de la réponse immunitaire grâce à des injections de rappel dépendantes de la réponse sérologique du patient. Un essai clinique a été lancé en France en 2010 par la société Neovacs sur 48 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère en échec de traitement par les biothérapies. Les résultats sont attendus courant 2011.
• L’utilisation de lymphocytes T régulateurs (LT reg) est également prometteuse. Ces cellules, qui jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire, voient leur fonction altérée dans la polyarthrite rhumatoïde. Le fait d’injecter aux patients des LT reg efficaces paraît donc pertinent pour rétablir le contrôle de l’immunité. Des travaux ont montré qu’il est possible de prélever des lymphocytes T, de les transformer en « régulateurs » sous certaines conditions de stimulation, puis de les multiplier en laboratoire.

La thérapie cellulaire semble également en bonne voie grâce à l’utilisation de cellules souches injectées par voie locale ou systémique (voir encadré).
La piste prometteuse des cellules souches mésenchymateuses
Les cellules souches mésenchymateuses sont présentes et accessibles dans la moelle osseuse et le tissu adipeux. Elles suscitent un intérêt particulier dans les maladies inflammatoires rhumatismales pour deux raisons. D’une part elles peuvent se différencier en cellules de l’os (ostéoblastes) et du cartilage (chondrocytes) et d’autre part, elles ont une activité immunosuppressive grâce à la production de facteurs de régulation de l’immunité. Des travaux ont montré que l’injection des cellules souches mésenchymateuses au niveau du genou de chèvres atteintes d’arthrite entraîne la régénération du cartilage et stoppe la dégradation tissulaire*. En outre, le Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier coordonne actuellement des tests d’efficacité et de sécurité de cette technique chez le lapin et la chèvre dans le but d’engager fin 2011 un essai clinique chez des sujets atteints d’arthrose débutante. Il s’agit du programme ADIPOA.
L’équipe de Christian Jorgensen, directeur de l’unité Inserm 844, a produit un travail de synthèse important sur le potentiel thérapeutique de ces cellules dans la polyarthrite rhumatoïde et dans les maladies auto-immunes**. Elle montre qu’un traitement par thérapie cellulaire consistant à injecter ces cellules souches chez l’homme, de façon locale ou systémique, ainsi que les facteurs de croissance nécessaires à leur bonne différenciation, permettrait de régénérer les lésions osseuses et du cartilage et de réduire l’inflammation. Des essais cliniques seront nécessaires pour valider cette technique dans la polyarthrite rhumatoïde comme dans l’arthrose.

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Références

* Murphy et coll. Stem cell therapy in a caprine model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2003 Dec ; 48(12): 3464-74.

** Bouffi et coll. Multipotent mesenchymal stromal cells and rheumatoid arthritis: risk or benefit? Rheumatology (Oxford). 2009 Oct;48(10): 1185-9.

Source : Étude réalisée par l’Inserm, Unité Inserm 844 « Cellules Souches Mésenchymateuses, Environnement Articulaire et Immunothérapies de la Polyarthrite Rhumatoïde ».